Tratamiento antibiótico en infecciones por cocos grampositivos multirresistentes

 

En los últimos años se han constatado dos hechos preocupantes: un incremento en las infecciones causadas por cocos grampositivos tanto en infecciones comunitarias como nosocomiales, y el desarrollo de resistencias bacterianas a los antibióticos que se vienen empleando.

La aparición de nuevos antibióticos activos frentes a cocos grampositivos multirresistentes y el conocimiento de las limitaciones de los glucopéptidos ha supuesto un importante cambio en las tendencias de utilización de estos antibióticos.

El linezolid, la daptomicina y la tigeciclina son agentes que tienen actividad contra los cocos grampositivos y que fueron aprobados e introducidos en la terapia clínica en la década pasada. Además, se han probado y están en las fases finales de aprobación otros agentes como la ceftarolina, una cefalosporina de ultima generación.

 

Problemas del uso de glucopéptidos en infecciones causadas por Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus es un patógeno importante que causa diversos cuadros clínicos en ambientes hospitalarios y comunitarios.
La resistencia a la meticilina (S. aureus resistente a la meticilina, SARM), mediada por la adquisición del gen mecA de origen cromosómico, se diseminó rápidamente en los hospitales del mundo y hoy ha alcanzado proporciones epidémicas en algunos países, lo que, junto a la reciente aparición de clones de SARM adquiridos en la comunidad, ha tenido un impacto importante para la salud.
Es por esta razón que la vancomicina, un glucopéptido que inhibe la síntesis de la pared celular por medio de la unión a la terminación D-Ala-D-Ala del peptidoglicano, ha sido el antibiótico de primera línea en el tratamiento de infecciones graves causadas por SARM durante más de cuatro décadas. Sin embargo, tres problemas relacionados con este antibiótico causan preocupación y se han convertido en objeto de diversas investigaciones a nivel mundial:

1) la emergencia de cepas con sensibilidad disminuida a la vancomicina;

2) los reportes sobre el fracaso del tratamiento de infecciones causadas por aislamientos sensibles con valores de CIM cercanos al punto de corte.

3) su asociación con efectos secundarios, particularmente en lo relacionado con la insuficiencia renal aguda.

Los aislamientos con sensibilidad intermedia a la vancomicina (VISA) comenzaron a reportarse en la década de los 90. Por otra parte, entre las cepas sensibles (CIM≤2 μg/ml) existe un grupo que exhibe la así denominada heterorresistencia a la vancomicina (hetero-VISA)y que es difícil de identificar, ya que la resistencia se observa en subpoblaciones cuya CIM alcanza valores de entre 4 y 8 μg /ml. Las infecciones causadas por S. aureus de sensibilidad intermedia o con heterorresistencia a la vancomicina se asocian a una mayor frecuencia de fracaso terapéutico con este medicamento y a un mayor número de episodios de bacteriemia prolongada o persistente.

El mecanismo de resistencia en las cepas de S. aureus de sensibilidad intermedia o con heterorresistencia a la vancomicina no involucra la adquisición de genes típicos de resistencia a la vancomicina (genes van), sino a la  acumulación de mutaciones en diversos genes, lo que resulta en cambios importantes de la homeostasis de la síntesis de la pared bacteriana y en una disminución de la actividad autocatalítica. Como consecuencia, se observa el incremento en el grosor de la pared bacteriana a casi al doble de su tamaño. Se cree que este engrosamiento contribuye a ‘atrapar’ al antibiótico en las capas más externas de peptidoglicano, evitando su interacción con los precursores del peptidoglicano que emergen del citoplasma y permitiendo una síntesis activa de la pared celular en presencia del antibiótico.

Preocupa mucho más los casos de S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA) por la adquisición del grupo de genes vanA por parte de cepas de Enterococos resistentes a la vancomicina. Se han publicado reportes de 15 casos de VRSA, la mayoría en los Estados Unidos con 11 casos, dos en India, uno en Irán, y otro recientemente en Brasil.

En cuanto a las características epidemiológicas y moleculares de las infecciones por VRSA, los 11 casos iniciales encontrados en los Estados Unidos comprometen cepas recuperadas de infecciones de la piel y tejidos blandos o de colonizaciones y se agrupan dentro del linaje genético de cepas hospitalarias conocido como complejo clonal 5 (CC5). A diferencia de estos, el caso recientemente descrito en Brasil correspondía a una cepa de VRSA recuperada de una muestra de sangre y clasificada dentro del linaje de cepas comunitarias, más específicamente el clon USA300-ST8 del CC8, el cual se asocia a infecciones graves y se ha convertido en el clon epidémico de SARM-AC predominante en el mundo.

 

Enterococos resistentes a vancomicina

Estos microorganismos generalmente se consideran de baja capacidad patógena, sin embargo, presentan una alta capacidad adaptativa dada la plasticidad de su genoma, la resistencia intrínseca a varios antibióticos y la gran habilidad de adquirir y diseminar genes de resistencia.
Entre dichos microorganismos, uno de los hallazgos más relevantes ha sido el de los enterococos resistentes a la vancomicina. Su mecanismo de resistencia se debe a la adquisición de los genes van, responsables de la síntesis de precursores modificados de peptidoglicano, lo que disminuye la afinidad de la vancomicina. Si bien se han descrito muchos tipos de grupos de genes van, los dos fenotipos más frecuentes son el VanA (que produce resistencia a vancomicina y teicoplanina), y el VanB (resistente solo a vancomicina). Su alta frecuencia, sumada al hecho de que sus aislamientos habitualmente presentan resistencia a varios antibióticos, ha transformado a estos microorganismos en un importante desafío terapéutico.

 

Nuevos agentes para el tratamiento de infecciones causadas por cocos grampositivos multirresistentes.

Linezolid

Linezolid es una oxazolidinona activa frente a cocos grampositivos, incluyendo SARM y Enterococos resistentes a vancomicina. Es un agente bacteriostático que inhibe la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, con la consecuente interrupción temprana de la síntesis de péptidos.

 

 

Las indicaciones actuales son las infecciones causadas por E. faecium resistente a vancomicina, y determinados tipos de infecciones causadas por S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes o por cepas de S. agalactiae con características específicas de resistencia. Los tipos de infecciones mencionados incluyen la neumonía nosocomial y adquirida en la comunidad, infecciones complicadas y no complicadas de la piel y tejidos blandos, incluyendo las infecciones del pie diabético, pero no aquellas con osteomielitis concomitante o úlceras de decúbito.

En cuanto a la neumonía nosocomial, linezolid es superior a vancomicina en el tratamiento de pacientes con neumonía por SARM asociada a ventilador, superioridad avalada por su farmacocinética y farmacodinamia.

Los datos disponibles sobre el uso de linezolid en infecciones de piel y tejidos blandos son en general favorables. Datos comparativos sobre el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos causadas por SAMR sugieren que linezolid puede ser clínica o microbiológicamente superior en este sentido.

El hecho de que linezolid esté disponible para administración por vía oral podría permitir su aplicación clínica en el tratamiento de infecciones que requieren tratamiento prolongado, como la endocarditis o la osteomielitis. Sin embargo, los datos clínicos relevantes son escasos y limitados. Cabe mencionar que la administración prolongada de linezolid conlleva un mayor riesgo para el desarrollo de determinados tipos de reacciones adversas, tales como mielosupresión (principalmente trombocitopenia) o neuropatía periférica que puede no ser reversible.

También ha demostrado eficacia en el tratamiento de varios tipos de infecciones por E. faecium resistente a vancomicina. La evidencia clínica relevante es escasa. Sin embargo, linezolid ha sido considerado como una de las opciones terapéuticas de primera línea en el tratamiento de la endocarditis causada por enterococos resistentes a vancomicina que son, además, resistentes a penicilina y aminoglucósidos.

A pesar de que la resistencia a linezolid se viene reportando desde el 2001, su frecuencia continúa siendo baja entre las bacterias Grampositivas. La resistencia al linezolid se explica por tres mecanismos que alteran el blanco del antibiótico afectando su unión al ribosoma:

1) las mutaciones en el dominio V del ARNr 23S; es el mecanismo más frecuente;
2) las mutaciones en los genes que codifican para las proteínas ribosómicas L3 y L4 , y
3) la metilación del nucleótido A2305 por parte de la enzima denominada Cfr (Chloramphenicol Florfenicol Resistance). Unico mecanismo transferible, asociado a elementos genéticos móviles como los plásmidos y los transposones.

Es importante saber que en los últimos años se han desarrollado nuevas moléculas de oxazolidinonas con espectro extendido (por ejemplo, torezolid y tedizolid) que muestran una importante actividad contra cepas resistentes a linezolid que poseen tanto el mecanismo de mutación como el mediado por el cfr.

 

Daptomicina

La daptomicina es un lipopéptido cíclico producido por Streptomyces roseosporus, con un espectro de actividad antimicrobiana que incluye entre los diversos agentes patógenos grampositivos, Estafilococos y Enterococos. Es rápidamente bactericida, al parecer mediante su inserción en la membrana citoplasmática de los patógenos grampositivos, donde experimenta cambios estructurales asociados a la unión de iones calcio, que a su vez conduce a la formación de poros, así como a la despolarización de la membrana, a la inhibición del transporte de aminoácidos y de la formación del péptidoglicano.

Su uso está aprobado por la FDA para el tratamiento de infecciones de la piel y de los tejidos blandos, de la bacteriemia y de la endocarditis derecha causadas por S. aureus sensible a la meticilina. A pesar de no estar aprobada para las infecciones causadas por Enterococos resistentes a la vancomicina, la carencia de opciones terapéuticas hace que su uso para el manejo de estos cuadros sea una práctica habitual.

Resistencia a la daptomicina en S. aureus: La resistencia a la daptomicina en S. aureus ha sido ampliamente descrita, sin embargo, su prevalencia continúa siendo baja.  El mecanismo de resistencia aún no está totalmente esclarecido, pero existen varias teorías. En lo concerniente a las bases genéticas, los grupos de genes implicados en la resistencia a la daptomicina en S. aureus incluyen los siguientes:

I) genes relacionados con alteraciones en la carga de la membrana;

II) genes que codifican sistemas reguladores que orquestan la respuesta al estrés de la envoltura celular, y

III) genes que regulan el metabolismo de los fosfolípidos.

Resistencia a la daptomicina en Enterococos: Aunque la sensibilidad a la daptomicina en Enterococos aún es muy alta (>99 %), el uso de este antibiótico para tratar infecciones graves por Enterococos resistentes a la vancomicina se ha incrementado sustancialmente debido a la falta de mejores opciones. De forma similar a lo que sucede en S. aureus, la resistencia a la daptomicina en Enterococos se ha asociado fundamentalmente con los sistemas reguladores que orquestan la respuesta al estrés de la envoltura celular y con los genes que regulan el metabolismo de los fosfolípidos. En conjunto, estos hallazgos sugieren que una estrategia común para desarrollar resistencia a la daptomicina se basa en la modulación de los genes que controlan la respuesta en la superficie y en la membrana celular, involucrando sistemas de señalización celular como el liaFSR o el YycFG, los cuales juegan un papel fundamental para el desarrollo de la resistencia a la daptomicina.

 

Cuadrococospositivos1

 

Tigeciclina

La tigeciclina, derivado de la minociclina, pertenece a una clase de nuevos agentes antimicrobianos, las glicilciclinas. La tigeciclina es el primer antibiótico de esta clase y se compone de una 9-t-butilglicilamida adjunta a la molécula de minociclina, lo que hace que pueda evadir la acción de las bombas de expulsión y no verse afectada por el mecanismo de ‘protección ribosómica’ que expresan algunas bacterias, el cual probablemente responde al impedimento estérico de la larga cadena en la posición 9 del anillo de la tetraciclina. Al igual que las tetraciclinas, la tigeciclina inhibe la síntesis de las proteínas mediante la inhibición de la unión alostérica del aminoacil- ARNt en el sitio aceptor (sitio A) de la subunidad ribosómica 30S, sin embargo, su afinidad por el sitio ribosómico es mayor que la del resto de las tetraciclinas.

Fue aprobado por la FDA para uso clínico en 2005 y en las indicaciones actuales se incluyen infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, infecciones intraabdominales complicadas, y neumonía adquirida en la comunidad, cada una de ellas causada por patógenos específicos. Para las infecciones causadas por enterococos resistentes a vancomicina no han sido adecuadamente representados en los ensayos clínicos decisivos. Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de tigeciclina son generalmente más bajas para las bacterias grampositivas que para las gramnegativas.

La sensibilidad a la tigeciclina es muy alta, y la aparición de resistencia es un fenómeno poco frecuente. Existen pocos casos reportados en el mundo, y en ninguno de ellos se dilucidó el mecanismo de resistencia.

 

Ceftarolina

Ceftarolina es una oximino-cefalosporina derivada de la cefosopra (cefalosporina de cuarta generación) que tiene actividad bactericida y se administra de forma parenteral. , de amplio espectro que muestra una gran actividad in vitro frente a bacterias grampositivas, incluyendo S. aureus, S. pneumoniae multirresistente y Enterococos resistente a vancomicina, así como frente a bacilos gramnegativos. Presenta actividad contra SARM por lo que algunos la denominan ‘cefalosporinas de quinta generación’. El profármaco, fosamil ceftarolina, es convertido rápidamente en el plasma en el metabolito activo, ceftarolina. El espectro de actividad de ceftarolina es único por su actividad frente a grampositivos más allá del resto de las cefalosporinas actualmente disponibles. Ceftarolina fue aprobada por la agencia reguladora estadounidense de medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) el 29 de octubre de 2010 para el tratamiento de las infecciones bacterianas de la piel y tejidos blandos, y la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. Los perfiles farmacocinético y farmacodinámico junto con la dosificación y la administración sencillas permiten su utilización en los ajustes antimicrobianos parenterales de la terapia de hospital y del paciente externo. Se están explorando combinaciones sinérgicas de ceftarolina con inhibidores de betalactamasa y con aminoglucósidos.

Algunos estudios in vitro de selección de cepas resistentes, incluidas cepas de SARM-AC, S. aureus con heterorresistencia a la vancomicina, S. aureus sensible a la meticilina y S. pneumoniae resistente a la penicilina, no detectaron altos niveles de resistencia, lo que sugiere que la probabilidad de la emergencia de resistencia in vivo frente a esta nueva cefalosporina es baja.

 

Resumen nuevos antibioticos y mecanismos de resistencia

 

Fuentes de información:
– Resistencia a antibióticos de última línea en cocos Gram positivos: la era posterior a la vancomicina. Sandra Rincón y col. Biomédica 2014;34(Supl.1):191-208.
– New antibiotics: optimal use in current clinical practice. Int J Antimicrob Agents.Karageorgopoulos DE. 2009;34(Supl 4):S55-S62.
– Recomendaciones GEIPC-SEIMC y GTEI-SEMICYUC para el tratamiento antibiótico de infecciones por cocos grampositivos en el paciente crítico.  Med. Intensiva v.31 n.6 Madrid ago.-sep. 2007.

 

M. Cifarelli

M. Cifarelli

Es Bioquimico de la Universidad Nacional del Sur (Bahia Blanca). Matricula Nacional: 10278.
Realizo la Residencia en Bioquímica Clínica en el Hospital de Clínicas – UBA. Contacto: mdcifarelli@gmail.com

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