Neisseria gonorroeae resistente a cefalosporinas de 3ra

Antes de la década de 1930, la gonorrea a menudo se trataba con irrigaciones intrauretrales con compuestos tales como merbromin (mercurocromo) u otros antisépticos. La introducción de los antimicrobianos de sulfonamida en la década de 1930 marcó el comienzo de una era de la terapia antimicrobiana eficaz contra la gonorrea. Sin embargo, la resistencia gonocócica generalizada a las sulfonamidas se produjo rápidamente y era común en la década de 1940. A continuación, la penicilina se encontró que era eficaz para el tratamiento de la gonorrea y se convirtió en la terapia de elección desde hace varias décadas . Durante este tiempo el gonococo adquirió mutaciones genéticas que confieren el aumento de resistencia a la penicilina, necesitando dosis cada vez más altas de la penicilina para asegurar el éxito del tratamiento. Para 1976 , a través de mutaciones adicionales, el gonococo fue capaz de producir betalactamasa; cepas que producen esta enzima son altamente resistentes a la penicilina. Durante la década de 1980 , cepas resistentes a penicilina y tetraciclina se extendieron, lo que complico la terapia.

 

 

Entre 1990 y 2000 emergió N. gonorrhoeae resistente a fluoroquinolonas (QRNG). Durante este período, las fluoroquinolonas fueron ampliamente utilizadas para el tratamiento de la gonorrea porque eran seguras, eficaces, de bajo costo, y eran de administración oral. La resistencia a fluoroquinolonas gonocócica, causada por la adquisición de mutaciones parC y gyrA  que alteran los sitios de unión a DNA girasa y  topoisomerasa IV, había surgido en el este de Asia durante la década de 1990 y fue observado esporádicamente en los Estados Unidos. En la década de 2000, QRNG surgió en los Estados Unidos, extendiéndose inicialmente en Hawaii y California. Los hombres que tienen sexo con hombres han sido y siguen siendo desproporcionadamente afectados por QRNG. Para el año 2007, QRNG se diseminó al resto del mundo, lo que llevó al CDC a no recomendar el uso de fluoroquinolonas para el tratamiento de la gonorrea. La espectinomicina, un tratamiento alternativo, no había estado disponible en los Estados Unidos hasta 2006, por lo que las cefalosporinas de 3ra (por ejemplo, cefixima y ceftriaxona) fueron los únicos antimicrobianos restantes recomendados para el tratamiento de las infecciones gonocócicas.

La falla en el tratamiento de la gonorrea con cefalosporinas orales, como la cefixima, fue identificado en el este de Asia, a partir de la década de 2000, y en Europa en los últimos años. Aislamientos resistentes a ceftriaxona se han identificado en Japón (2009), Francia (2010) y España (2011). La primera cepa de Neisseria gonorrhoeae, llamada H041, altamente resistentes a las cefalosporinas de espectro expandido, ceftriaxona y cefixima, se aisló en Japón. Una segunda cepa (F89) se aisló en Francia. F89 tiene resistencia de alto nivel a la cefixima (CIM= 4 g/ml) y a ceftriaxona (CIM= 1 a 2 g/ml) y resistencia a la mayoría de los otros antimicrobianos examinados. El nuevo mosaico penA, con una alteración A501P adicional en la proteína de unión a penicilina PBP2, fue el principal determinante de la resistencia hallado en estas cepas. 

Ahora existe evidencia de que la resistencia a cefalosporinas podría estar surgiendo en los Estados Unidos. Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de Cefixima se incrementaron, lo que sugiere que su eficacia se verá amenazada. El porcentaje de aislamientos con CIM de cefixima elevados (≥ 0,25 g/ml) aumentó de 0,1 % en 2006 al 1,4% en 2011. La adquisición de un gen penA mosaico que codifica una proteína de unión a penicilina (PBP2) y la sobreproducción de una bomba de eflujo en N. gonorrhoeae parecen responsables, de la reducción de la susceptibilidad a las cefalosporinas.

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El desarrollo y la propagación de la resistencia a cefalosporinas de 3ra en N. gonorrhoeae, particularmente a ceftriaxona, complicaría enormemente el tratamiento de la gonorrea. Antimicrobianos antes recomendados probablemente no puedan volver a ser prescritos rutinariamente para el tratamiento empírico de la gonorrea: N. gonorrhoeae mantiene fenotipos de resistencia antimicrobiana previamente adquiridas, incluso si el antimicrobiano ya no se usa para el tratamiento. A diferencia de las mutaciones de resistencia en muchas otras bacterias, las mutaciones de resistencia en N. gonorrhoeae en realidad podría mejorar la supervivencia de las cepas resistentes, incluso en ausencia de agentes antimicrobianos.

Garantizar un tratamiento eficaz es crítico. Con base en las tendencias de vigilancia, el CDC recientemente actualizó sus recomendaciones de tratamiento: la gonorrea en cualquier sitio anatómico se debe tratar con una sola dosis intramuscular  de ceftriaxona, más azitromicina en dosis única por vía oral, ó de doxiciclina por vía oral dos veces al día durante 7 días. Si este régimen recomendado no se puede utilizar, existen dos opciones de tratamiento alternativo para infección urogenital o gonorrea rectal : 1 ) si la ceftriaxona no está disponible, los médicos pueden considerar cefixima como una dosis única por vía oral y azitromicina como una dosis única por vía oral o doxiciclina  por vía oral dos veces al día durante 7 días, ó 2 ) si el paciente es alérgico a cefalosporinas, los médicos pueden considerar la azitromicina en dosis más alta, como una dosis única por vía oral. Si cualquiera de estos dos regímenes alternativos se prescribe, el paciente debe volver en 1 semana para una prueba de curación.

El CDC continuará actualizando las recomendaciones de tratamiento basadas en datos de vigilancia y la investigación clínica, y solicita a los médicos notificar de inmediato los casos sospechosos de fracaso en el tratamiento, y a los laboratorios permanecer alertas y notificar los aislamientos con CIM elevadas a cefalosporinas.

 

Fuentes de información:
– CDC Grand Rounds: The Growing Threat of Multidrug-Resistant Gonorrhea February 15, 2013 / 62(06);103-106
– High-Level Cefixime and Ceftriaxone resistant Neisseria gonorrhoeae in France: Novel penA Mosaic Allele in a Successful International Clone Causes Treatment Failure. Magnus Unemo et al.  Antimicrob. Agents Chem. March 2012 vol.56 n3 1273-1280
 
M. Cifarelli

M. Cifarelli

Es Bioquimico de la Universidad Nacional del Sur (Bahia Blanca). Matricula Nacional: 10278. Realizo la Residencia en Bioquímica Clínica en el Hospital de Clínicas - UBA. Contacto: mdcifarelli@gmail.com

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